La série raconte les aventures du personnel de l'hôpital du Sacré-Cœur, et notamment celle de l'interne John « JD » Dorian (Zach Braff). Malgré son statut de médecin, JD est un grand enfant qui possède la particularité de se perdre fréquemment dans ses pensées, retransmises par sa voix intérieure, et de s'imaginer des scènes loufoques inspirées de la réalité, qui sont alors représentées à l'écran, parfois en plein milieu d'une discussion avec les autres personnages.

Chaque épisode est structuré autour de plusieurs histoires thématiquement reliées par la voix off de JD qui fait office de narrateur. Si la série est essentiellement comique, les épisodes possèdent toujours quelques passages plus sérieux sur des thèmes comme la maladie, la mort ou l'amour. À la fin de la plupart des épisodes, JD résume la morale ou le thème de l'épisode qui s'est déroulé et la façon dont cela a affecté chacun des personnages.